Apa Penyakit SCA7? Mengapa Para Ilmuwan Dapat Menjadi Satu Langkah Lebih Dekat dengan Penyembuhan

Terapi perancang adalah perawatan yang dirancang untuk penyakit tertentu, dan tidak ada tempat yang lebih membutuhkan terapi baru daripada dalam kelompok gangguan sistem saraf, yang dikenal sebagai "penyakit neurodegeneratif."

Banyak dari penyakit ini yang umum dan terkenal, seperti penyakit Alzheimer atau Parkinson. Namun, beberapa sangat jarang, kelainan genetik yang merupakan konsekuensi dari gen yang rusak. Dalam semua penyakit ini, protein mutan yang salah lipatan menyebabkan degenerasi dan kematian neuron. Salah satu strategi terapi yang efektif adalah mencegah protein jahat dari yang pernah dibuat.

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) adalah salah satu penyakit di mana saraf di berbagai bagian otak, termasuk mata, merosot, yang menyebabkan kebutaan dan kesulitan berjalan, berbicara, dan menyeimbangkan. SCA7 secara dominan diwariskan - yang berarti Anda hanya perlu satu salinan mutasi yang buruk untuk menyebabkan penyakit. Penyakit ini terjadi ketika bagian pendek DNA yang mengkode gen ataxin-7 diulangi secara keliru - seperti kata dalam buku yang dicetak dua atau tiga kali. Dalam hal ini, tiga unit kimia dari sekuens DNA - C-A-G - diulang berulang kali.

Saya menjadi terpesona oleh penyakit yang disebabkan oleh pengulangan DNA ini pada tahun 1991 ketika, sebagai M.D.-Ph.D. Murid, saya menemukan mutasi ulangan CAG pertama yang bertanggung jawab atas penyakit manusia yang disebut atrofi otot tulang belakang dan bulbar terkait-X, kelainan neuromuskuler langka yang hanya menyerang pria, menyebabkan mereka menjadi lemah dan kadang-kadang terbatas pada kursi roda. Saya memutuskan untuk menjadi ahli neurogenetik - ahli genetika yang berspesialisasi dalam penyakit neurologis bawaan - untuk fokus pada gangguan ini.

Dalam sebuah makalah baru-baru ini, saya dan rekan kerja saya menggambarkan sebuah metode yang menghambat produksi protein mutan untuk membendung perkembangan neurodegenerasi di mata. Kami berharap bahwa strategi ini akan dapat diterapkan secara luas untuk menghentikan penyakit neurodegeneratif progresif.

Bagaimana DNA Mengulangi Menyebabkan Penyakit

Pasien dengan SCA7 memiliki serangkaian setidaknya 37 pengulangan CAG di salah satu gen ataxin-7 mereka. Karena SCA7 adalah penyakit genetik yang diturunkan secara dominan, setiap anak dari pasien SCA7 yang terkena memiliki peluang 50 persen untuk mewarisi gen mutan dan mengembangkan kelainan tersebut.

Protein ataxin-7 adalah bagian dari sekumpulan besar protein yang mentranskripsi DNA gen menjadi RNA kurir. Ketika urutan CAG melampaui 37 pengulangan, itu menyebabkan penyakit karena menyebabkan protein ataksin-7 menjadi "salah lipatan." Protein mutan yang cacat ini kemudian terakumulasi dalam sel-sel saraf di otak dan mata, menghancurkan mereka. Secara kebetulan, akumulasi protein yang salah lipatan dalam SCA7 adalah jenis masalah molekul yang persis sama yang terjadi pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, di mana protein yang gagal melipat, meskipun berbeda, terakumulasi dalam otak pasien.

Pasien SCA7 menderita whammy ganda ketika datang ke penyakit mereka. Selain degenerasi neuron di otak kecil dan batang otak yang menyebabkan pasien SCA7 mengembangkan ataksia - hilangnya kemampuan untuk melakukan gerakan terkoordinasi seperti berjalan dan berbicara - itu juga menyebabkan mereka menjadi buta.

Tidak ada obat untuk mengobati SCA7 saat ini, dan penyakit ini progresif tanpa henti, sehingga pasien menyerah pada penyakit 10 hingga 25 tahun setelah onset, tergantung pada tingkat keparahan penyakit. SCA7 dapat memicu gejala pada usia berapa pun, dengan banyak pasien datang sebagai dewasa muda, remaja, atau bahkan anak-anak.

Laboratorium penelitian saya dan kelompok penelitian lain telah berusaha mengembangkan pengobatan untuk SCA7. Karena kondisi tersebut diakibatkan oleh akumulasi protein penyebab penyakit beracun, kami beralasan bahwa salah satu strategi terapeutik yang efektif adalah memblokir protein mutan yang pernah dibuat.

Jenis Obat Baru

Seperti semua gen pada manusia atau organisme lain, DNA gen penyakit ataxin-7 pertama-tama harus ditranskripsi menjadi molekul messenger RNA (mRNA). Kemudian mRNA diterjemahkan, satu asam amino pada satu waktu, untuk menghasilkan protein ataxin-7.

Salah satu cara untuk mencegah protein penyakit agar tidak pernah diproduksi adalah dengan menghancurkan mRNA sebelum diterjemahkan menjadi protein. Para peneliti telah bekerja pada berbagai teknik untuk menghancurkan RNA. Ada dua pendekatan utama. Yang kami gunakan, yang terbukti efektif, bergantung pada segmen pendek DNA yang disintesis di laboratorium dan dikenal sebagai antisense oligonucleotide, atau ASO.

ASO adalah rangkaian pendek DNA yang disintesis dengan urutan yang sangat cocok dengan RNA target. Di dalam sel, ASO berikatan dengan mRNA target dan membentuk duplex, molekul hibrid DNA-RNA, yang dikenal berpotensi asing dan dimusnahkan. Dalam publikasi terbaru kami, kami menciptakan ASO yang cocok dengan RNA ataxin-7, dan menguji apakah ASO dapat mengobati degenerasi retina pada tikus. Tikus-tikus ini direkayasa dengan mutasi gen SCA7 manusia dan diketahui mengembangkan degenerasi retina dan menjadi buta, seperti rekan manusia mereka.

Kami memilih untuk fokus pada penyakit mata terlebih dahulu karena mata dapat diakses dan ASO dapat diberikan dengan menyuntikkan langsung ke dalam cairan vitreous, zat seperti jeli yang membentuk sebagian besar bola mata.

Memblokir Kebutaan

Dalam penelitian kami, kami menyuntikkan ASO ataxin-7 ke satu mata dan ASO kontrol acak ke yang lain. Kami menemukan bahwa mata yang disuntikkan dengan ataxin-7 ASO mempertahankan kemampuan untuk melihat, tidak seperti mata kontrol. Karena kami tidak dapat bertanya pada tikus apakah penglihatannya lebih baik atau lebih buruk, kami mengukur bagaimana neuron retina merespons stimulasi cahaya, untuk menentukan apakah penglihatan membaik atau memburuk.

Seperti yang diharapkan, penglihatan yang lebih baik berkorelasi dengan kadar ataxin-7 mRNA yang lebih rendah dan lebih sedikit akumulasi protein yang gagal melipat. Yang penting, kami juga menguji apakah pemberian ASO setelah onset kehilangan penglihatan akan mencegah penurunan penglihatan lebih lanjut. Hasil kami menunjukkan pengobatan kami mungkin berhenti dan bahkan membalikkan kebutaan.

Karena kita dapat melakukan pengujian genetik pada individu yang berisiko mengembangkan SCA7 sebelum timbulnya penyakit, harus dimungkinkan untuk memulai terapi pada pasien SCA7 manusia sebelum gejala muncul, untuk mencegah kerusakan mata. Lebih lanjut, keberhasilan dalam mengobati penyakit mata SCA7 menunjukkan bahwa menggunakan pendekatan ASO yang sama untuk mengobati degenerasi otak SCA7 mungkin juga berhasil.

Sementara terapi yang kami kembangkan terbatas pada pasien SCA7, gagasan untuk menggunakan ASO untuk menargetkan RNA yang menghasilkan protein yang salah lipat pada penyakit neurodegeneratif yang lebih umum sedang berlangsung di laboratorium di seluruh dunia, menawarkan harapan bagi pasien dengan penyakit Huntington dan amyotrophic lateral sclerosis, yang juga dikenal sebagai penyakit Lou Gehrig.

Mengingat keberhasilan baru-baru ini dengan terapi ASO (Spinraza) sebagai pengobatan untuk atrofi otot tulang belakang onset kanak-kanak, kami berharap bahwa kami dapat melanjutkan ke uji klinis pada pasien SCA7, setelah obat ASO ataxin-7 khusus manusia telah disempurnakan dan ditunjukkan untuk berhati-hatilah.

Munculnya ASO dan terapi terkait menunjukkan bahwa penelitian medis dapat menciptakan perawatan baru yang kuat untuk banyak penyakit neurodegeneratif dalam satu atau dua dekade mendatang. Seperti perkiraan memperkirakan bahwa lebih dari 20 juta orang akan menderita penyakit seperti itu di AS sendiri pada tahun 2050, upaya ini sangat dibutuhkan.

Artikel ini awalnya diterbitkan di The Conversation oleh Albert La Spada. Baca artikel asli di sini.