Tweak Kecil untuk Obat Penghilang Rasa Sakit Bisa Membuat Obat Opioid Non-Addiktif

Di Amerika Serikat, lebih dari 90 orang meninggal karena overdosis karena resep dan opioid ilegal setiap hari. Inti dari masalah ini adalah bahwa obat-obatan opioid seperti oxycodone, fentanyl, morfin, dan heroin, yang banyak orang andalkan untuk mengelola rasa sakit yang tak tertahankan, juga memiliki sifat kimia yang membuat penggunanya merasa senang, yang mengarah pada penyalahgunaan dan kecanduan. Ini, pada gilirannya, terjadi karena opioid tidak tepat, mengaktifkan tidak hanya reseptor pada sel manusia yang mengurangi rasa sakit tetapi juga yang memicu kecanduan.

Untungnya, para ilmuwan sadar akan masalah ini: Pada hari Kamis, sebuah tim internasional mengumumkan langkah terobosan untuk menciptakan jenis baru obat opioid yang menghilangkan rasa sakit tanpa ada efek samping.

Dalam sebuah makalah yang diterbitkan Kamis di jurnal Sel, tim melaporkan bahwa mereka telah menggunakan pencitraan 3D dari reseptor opioid untuk mengembangkan senyawa yang berikatan dengan reseptor yang meringankan rasa sakit sel - reseptor kappa-opioid - tanpa mengikat reseptor yang menginduksi perasaan kecanduan, efek kecanduan obat. Jika mereka dapat menyempurnakan ini, mereka secara teoritis dapat menciptakan kelas baru obat opioid yang mengobati rasa sakit tanpa memperburuk krisis opioid.

"Seperti yang kami tunjukkan dalam makalah kami dapat menggunakan struktur untuk merancang molekul seperti obat baru (misalnya kandidat obat) dengan sifat yang kami harapkan," Bryan Roth, Ph.D., profesor farmakologi di University of North Carolina dan salah satu penulis makalah, mengatakan Terbalik.

"Ke depan, lab saya dan yang lain akan menggunakan struktur untuk membantu menciptakan obat penghilang rasa sakit yang lebih aman dan lebih efektif."

Para ilmuwan sudah mengetahui bahwa ketika reseptor kappa-opioid terikat oleh obat opioid, ia menjadi aktif, mengirimkan sinyal ke otak untuk menggeser persepsi nyeri. Dalam studi tersebut, Roth dan timnya memperoleh gambar 3D dari reseptor kappa-opioid dalam keadaan yang diaktifkan, dan kemudian mereka menggunakan informasi itu untuk mensintesis bahan kimia seperti obat yang hanya mengaktifkan reseptor ini - dan bukan reseptor lain yang menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan.

Pencitraan reseptor dalam keadaan aktif sangat menantang karena dapat beralih bolak-balik antara aktif dan tidak aktif. Untuk mengatasi masalah ini, para peneliti datang dengan solusi unik: Mereka menstabilkan reseptor dalam keadaan aktif dengan antibodi dan senyawa seperti obat.

Sementara penelitian ini masih dalam tahap yang sangat awal, dan para peneliti adalah jalan keluar dari membawa obat-obatan baru ke pasar, makalah ini merupakan perkembangan penting dalam upaya untuk mencari tahu bagaimana mendapatkan bahan kimia untuk mengikat hanya pada reseptor k-opioid dan tidak untuk orang lain.

"Ini adalah studi elegan pada struktur 3-dimensi aktif-negara reseptor opioid kappa," Christoph Stein, Ph.D., profesor anestesiologi di Free University of Berlin, mengatakan Terbalik. Stein tidak terlibat dalam penelitian ini, tetapi ia juga bekerja mengembangkan opioid yang tidak membuat ketagihan. Dia mengatakan makalah ini merupakan kemajuan yang sangat signifikan di bidang ini karena para ilmuwan belum dapat memperoleh struktur reseptor ini dalam keadaan aktif sebelum sekarang.

Yang sedang dikatakan, Stein mengatakan penelitian ini terbatas karena tidak dilakukan pada manusia atau hewan, dan reseptor yang diidentifikasi para peneliti direkayasa, sehingga masih harus dilihat apakah reseptor alami akan berperilaku dengan cara yang sama. Lebih lanjut, dia mencatat bahwa pengembang obat sudah mencoba membuat opioid yang bias terhadap reseptor kappa-opioid, dan ini belum mengarah pada obat yang tidak membuat ketagihan.

Namun, tim berharap bahwa pekerjaan mereka akan membuahkan hasil di masa depan.

“Kami mengharapkan hasil ini diterjemahkan ke dalam obat baru dengan selektivitas yang ditingkatkan untuk reseptor kappa-opioid, karena sebagian besar obat opioid saat ini (seperti OxyContin atau Vicodin) mengaktifkan ketiga reseptor opioid, yang merupakan alasan untuk beberapa efek samping mereka, ”Daniel Wacker, Ph.D., seorang rekan peneliti di lab Roth dan salah satu penulis makalah, memberi tahu Terbalik.

“Kami juga menunjukkan bagaimana ahli kimia dapat memodifikasi obat saat ini untuk menargetkan pensinyalan hilir spesifik dari reseptor kappa-opioid, yang selanjutnya akan mengurangi efek sampingnya.”

Wacker menunjukkan bahwa reseptor kappa-opioid telah menjadi topik yang diabaikan dalam penelitian obat-obatan, yang ia dan rekan-rekannya harapkan dapat menjadi fokus.

"Ini telah menjadi target yang diabaikan untuk desain tidak hanya obat penghilang rasa sakit yang ditingkatkan, tetapi juga untuk obat-obatan yang mungkin membantu memerangi ketergantungan opioid pada pecandu saat ini," katanya.

Abstrak: Reseptor k-opioid (KOP) memediasi aksi opioid dengan aktivitas halusinogenik, disforis, dan analgesik. Desain analgesik KOP tanpa efek halusinasi dan disforis telah dihambat oleh pemahaman struktural dan mekanistik yang tidak lengkap dari tindakan agonis KOP. Di sini, kami menyediakan struktur kristal KOP manusia dalam kompleks dengan agonis opioid epoxymorphinan MP1104 yang kuat dan nanobody penstabil keadaan aktif. Perbandingan antara struktur reseptor opioid yang tidak aktif dan aktif mengungkapkan perubahan konformasi substansial dalam kantong yang mengikat dan daerah intraseluler dan ekstraseluler. Analisis struktural yang luas dan validasi eksperimental menerangkan residu utama yang menyebarkan penataan struktural berskala lebih besar dan pengikatan transduser yang, secara kolektif, menjelaskan faktor penentu struktural farmakologi KOP, fungsi, dan pensinyalan yang bias. Wawasan molekuler ini berjanji untuk mempercepat desain yang dipandu struktur dari terapi reseptor k-opioid yang lebih aman dan efektif.