Circadian Rhythm: Sejajarkan Jam Internal Anda dan Tingkatkan Kesehatan Anda

Dalam hidup, waktu adalah segalanya.

Jam internal tubuh Anda - ritme sirkadian - mengatur berbagai proses: ketika Anda tidur dan bangun, ketika Anda lapar, saat Anda paling produktif. Mengingat efeknya yang gamblang pada begitu banyak kehidupan kita, tidak mengherankan bahwa itu memiliki dampak yang sangat besar pada kesehatan kita juga. Para peneliti telah mengaitkan kesehatan sirkadian dengan risiko diabetes, penyakit kardiovaskular, dan regenerasi saraf. Juga diketahui bahwa waktu makan dan obat-obatan dapat memengaruhi bagaimana mereka dimetabolisme.

Kemampuan untuk mengukur jam internal seseorang sangat penting untuk meningkatkan kesehatan dan mempersonalisasikan obat. Ini dapat digunakan untuk memprediksi siapa yang berisiko terkena penyakit dan melacak pemulihan dari cedera. Ini juga dapat digunakan untuk menentukan waktu pengiriman kemoterapi dan tekanan darah dan obat-obatan lain sehingga mereka memiliki efek optimal pada dosis yang lebih rendah, meminimalkan risiko efek samping.

Namun, membaca jam internal seseorang dengan cukup tepat tetap menjadi tantangan utama dalam tidur dan kesehatan sirkadian. Pendekatan saat ini membutuhkan pengambilan sampel darah setiap jam - melatonin - hormon yang mengontrol tidur - pada siang dan malam hari, yang mahal dan sangat memberatkan pasien. Ini membuatnya tidak mungkin untuk dimasukkan ke dalam evaluasi klinis rutin.

Rekan-rekan saya dan saya ingin mendapatkan pengukuran waktu internal yang tepat tanpa perlu membebani sampel serial. Saya seorang ahli biologi komputasi dengan hasrat untuk menggunakan algoritma matematika dan komputasi untuk memahami data yang kompleks. Kolaborator saya, Phyllis Zee dan Ravi Allada, adalah pakar kedokteran tidur dan biologi sirkadian yang terkenal di dunia. Bekerja bersama, kami merancang tes darah sederhana untuk membaca jam internal seseorang.

Mendengarkan Musik Sel

Ritme sirkadian hadir di setiap sel tubuh Anda, dipandu oleh jam pusat yang berada di wilayah nukleus suprachiasmatic otak. Seperti jam sekunder di pabrik tua, jam yang disebut "periferal" ini disinkronkan dengan jam utama di otak Anda, tetapi juga terus berdetak sendiri - bahkan di cawan petri!

Sel-sel Anda menjaga waktu melalui jaringan gen clock inti yang berinteraksi dalam loop umpan balik: Ketika satu gen menyala, aktivitasnya menyebabkan molekul lain untuk mundur, dan kompetisi ini menghasilkan pasang surut dan aliran aktivasi gen dalam 24 siklus -jam. Gen-gen ini pada gilirannya mengatur aktivitas gen lain, yang juga berosilasi sepanjang hari. Mekanisme aktivasi gen periodik ini mengatur proses biologis di seluruh sel dan jaringan, yang memungkinkannya terjadi secara sinkron pada waktu-waktu tertentu dalam sehari.

Penemuan gen jam inti sangat mendasar bagi pemahaman kita tentang bagaimana fungsi biologis diatur sehingga diakui oleh Komite Nobel tahun lalu. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, dan Michael W. Young bersama-sama memenangkan Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2017 “atas penemuan mereka tentang mekanisme molekuler yang mengendalikan ritme sirkadian.” Para peneliti lain mencatat bahwa sebanyak 40 persen dari semua gen lain menanggapi ritme sirkadian, mengubah aktivitas mereka sepanjang hari juga.

Ini memberi kami ide: Mungkin kita bisa menggunakan tingkat aktivitas dari serangkaian gen dalam darah untuk menyimpulkan waktu internal seseorang - waktu yang dipikirkan tubuh Anda, terlepas dari apa yang dikatakan jam di dinding. Banyak dari kita memiliki pengalaman merasa "tidak selaras" dengan lingkungan kita - merasa seperti jam 5:00 pagi meskipun alarm kita bersikeras sudah jam 7:00 pagi. Itu dapat menjadi hasil dari kegiatan kita yang tidak selaras dengan jam internal kami - jam di dinding tidak selalu merupakan indikasi yang baik tentang jam berapa bagi Anda secara pribadi. Mengetahui apa dampak mendalam jam internal seseorang terhadap biologi dan kesehatan, kami terinspirasi untuk mencoba mengukur aktivitas gen untuk mengukur waktu internal yang tepat dalam tubuh individu. Kami mengembangkan TimeSignature: algoritma komputasi canggih yang dapat mengukur jam internal seseorang dari ekspresi gen menggunakan dua pengambilan darah sederhana.

Merancang Uji Kuat

Untuk mencapai tujuan kami, TimeSignature harus mudah (mengukur jumlah gen minimal hanya dalam beberapa kali pengambilan darah), sangat akurat, dan - yang paling penting - kuat. Artinya, harus memberikan ukuran yang akurat dari waktu fisiologis intrinsik Anda terlepas dari apakah Anda mendapatkan tidur malam yang baik, baru saja kembali dari liburan ke luar negeri, atau semalaman dengan bayi baru. Dan itu perlu bekerja tidak hanya di laboratorium kami tetapi di laboratorium di seluruh negeri dan di seluruh dunia.

Untuk mengembangkan biomarker tanda tangan gen, kami mengumpulkan puluhan ribu pengukuran setiap dua jam dari sekelompok sukarelawan dewasa yang sehat. Pengukuran ini menunjukkan seberapa aktif setiap gen dalam darah setiap orang selama hari itu. Kami juga menggunakan data yang dipublikasikan dari tiga penelitian lain yang telah mengumpulkan pengukuran yang sama. Kami kemudian mengembangkan algoritma pembelajaran mesin baru, yang disebut TimeSignature, yang dapat mencari secara komputasi melalui data ini untuk mengeluarkan seperangkat biomarker kecil yang akan mengungkapkan waktu dalam sehari. Satu set 41 gen diidentifikasi sebagai penanda terbaik.

Anehnya, tidak semua gen TimeSignature adalah bagian dari sirkuit "core clock" yang dikenal - banyak dari mereka adalah gen untuk fungsi biologis lainnya, seperti sistem kekebalan tubuh Anda, yang digerakkan oleh jam untuk berfluktuasi sepanjang hari. Ini menggarisbawahi betapa pentingnya kontrol sirkadian - pengaruhnya terhadap proses biologis lainnya begitu kuat sehingga kita dapat menggunakan proses-proses itu untuk memantau jam!

Menggunakan data dari sekelompok kecil pasien dari salah satu studi publik, kami melatih mesin TimeSignature untuk memprediksi waktu hari berdasarkan aktivitas 41 gen tersebut. (Data dari pasien lain disimpan terpisah untuk menguji metode kami.) Berdasarkan data pelatihan, TimeSignature mampu "mempelajari" bagaimana pola aktivitas gen yang berbeda berkorelasi dengan waktu yang berbeda dalam sehari. Setelah mempelajari pola-pola itu, TimeSignature kemudian dapat menganalisis aktivitas gen-gen ini dalam kombinasi untuk mengetahui waktu yang menurut tubuh Anda. Misalnya, meskipun mungkin 7:00 di luar, aktivitas gen dalam darah Anda mungkin sesuai dengan pola 5:00, menunjukkan bahwa masih 5:00 dalam tubuh Anda.

Kami kemudian menguji algoritma TimeSignature kami dengan menerapkannya pada data yang tersisa, dan menunjukkan bahwa itu sangat akurat: Kami dapat menyimpulkan waktu internal seseorang dalam 1,5 jam. Kami juga mendemonstrasikan algoritme kami berfungsi pada data yang dikumpulkan di berbagai laboratorium di seluruh dunia, menunjukkan bahwa itu dapat dengan mudah diadopsi. Kami juga dapat menunjukkan bahwa uji TimeSignature kami dapat mendeteksi ritme sirkadian intrinsik seseorang dengan akurasi tinggi, bahkan jika mereka kurang tidur atau jet-lag.

Harmonisasi Kesehatan Dengan TimeSignature

Dengan membuat ritme sirkadian mudah diukur, TimeSignature membuka berbagai kemungkinan untuk mengintegrasikan waktu ke dalam pengobatan pribadi. Meskipun pentingnya ritme sirkadian untuk kesehatan telah dicatat, kami benar-benar hanya menggaruk permukaan ketika datang untuk memahami cara kerjanya. Dengan TimeSignature, para peneliti sekarang dapat dengan mudah memasukkan ukuran waktu internal yang sangat akurat dalam studi mereka, menggabungkan pengukuran vital ini hanya dengan menggunakan dua pengambilan darah sederhana. TimeSignature memungkinkan para ilmuwan untuk menyelidiki bagaimana jam fisiologis berdampak pada risiko berbagai penyakit, kemanjuran obat baru, waktu terbaik untuk belajar atau berolahraga, dan banyak lagi.

Tentu saja, masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Meskipun kami tahu bahwa ketidaksejajaran sirkadian adalah faktor risiko penyakit, kami belum tahu seberapa banyak ketidakselarasan itu buruk bagi Anda. TimeSignature memungkinkan penelitian lebih lanjut untuk mengukur hubungan yang tepat antara ritme sirkadian dan penyakit. Dengan membandingkan Tanda Waktu orang dengan dan tanpa penyakit, kita dapat menyelidiki bagaimana jam yang terganggu berkorelasi dengan penyakit dan memprediksi siapa yang berisiko.

Di ujung jalan, kami membayangkan TimeSignature akan masuk ke kantor dokter Anda, di mana kesehatan sirkadian Anda dapat dipantau dengan cepat, mudah, dan akurat seperti tes kolesterol. Banyak obat, misalnya, memiliki waktu optimal untuk pemberian dosis, tetapi waktu terbaik bagi Anda untuk minum obat tekanan darah atau kemoterapi mungkin berbeda dari orang lain.

Sebelumnya, tidak ada cara klinis yang layak untuk mengukur ini, tetapi TimeSignature memungkinkan dokter Anda melakukan tes darah sederhana, menganalisis aktivitas 41 gen, dan merekomendasikan waktu yang akan memberi Anda manfaat paling efektif. Kita juga tahu bahwa ketidaksejajaran sirkadian - ketika jam tubuh Anda tidak selaras dengan waktu eksternal - adalah faktor risiko yang dapat diobati untuk penurunan kognitif; dengan TimeSignature, kami dapat memprediksi siapa yang berisiko, dan berpotensi melakukan intervensi untuk menyelaraskan jam mereka.

Artikel ini awalnya diterbitkan di The Conversation oleh Rosemary Braun. Baca artikel asli di sini.